肺结节的鉴别诊断包括异物，非肺段性肺炎，结核的支气管内病灶性肺部表现，系统性真菌病，自身免疫性疾病，和由胸腔外原发癌引起的转移性病变。孤立性肺结节尤其难鉴别。
孤立性肺结节是一单发病灶，不管其大小，其周围2/3的周长有肺实质包围，不与肺门或纵隔相连，不伴肺不张或胸腔积液。引起孤立性肺结节的重要原因有新生物，感染和胶原性血管疾病。约40%的孤立性肺结节是恶性的，其中90%为原发性支气管癌。引起感染常见的原因根据不同的地区可分为粗球孢子菌，荚膜组织胞浆菌或结核分枝杆菌。类风湿关节炎和Wegener肉芽肿病是引起胶原性血管疾病的常见原因。
对于孤立性肺结节，要首先通过与先前的胸片作比较加以评估。假如病灶在≥2年内无增大，则提示其为良性。CT扫描有助于发现钙化(一般为良性体征)和结节。
明确新生或增大病灶的病因需培养或组织学检查。培养的标本和组织可通过经胸针吸，经纤维支气管镜活检，胸腔镜或胸廓切开术得到。在未获得特异性诊断之前，病变应视为良性。
良性病变极少引起上腔静脉综合征(见上文)，但结核，真菌感染，胸骨后甲状腺和主动脉瘤则可能。恶性肿瘤，包括淋巴瘤，霍奇金病，小细胞肺癌，鳞状细胞癌，生殖细胞肿瘤和乳腺癌常引起上腔静脉综合征。
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